煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是代謝活動(dòng)的必需輔酶，其細(xì)胞內(nèi)水平降低會(huì)導(dǎo)致各種與年齡相關(guān)的疾病和代謝異常。體內(nèi)和體外研究表明，通過(guò)補(bǔ)充 NAD+ 的前體煙酰胺單核苷酸 (NMN) 來(lái)增加細(xì)胞或組織中的某些 NAD+ 水平，可以緩解與年齡相關(guān)的疾病和代謝紊亂。

近年來(lái)，已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)以闡明 NMN 在人類中的功效。然而，以往的 NMN 臨床研究尚未報(bào)道健康成年男性和女性每日重復(fù)口服≥ 1000 mg/次的安全性，關(guān)于 NMN 安全性的人體臨床試驗(yàn)也很有限。

近日日本進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究，以評(píng)估 1250 mg β-NMN 在 31 名 20-65 歲的健康成年男性和女性中每天一次口服給藥長(zhǎng)達(dá) 4 周的安全性。

在這項(xiàng)評(píng)估健康成年男性和女性攝入 NMN 的安全性的研究中，經(jīng)過(guò)篩選，選擇了32名年齡在20-65歲之間的健康男性和女性作為研究對(duì)象。男女比例為14男18女，由于一名受試者在研究開(kāi)始前因與研究無(wú)關(guān)的原因退出，因此最終受試者人數(shù)為 31 人，研究期間，每天一次性口服 1250 mg NMN，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 4 周。

項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NMN 和安慰劑組的血液學(xué)檢查結(jié)果、臨床生化檢查、尿液分析以及身體成分和生命體征分析測(cè)量值均在臨床實(shí)驗(yàn)室參考值范圍內(nèi)。

▲血液學(xué)檢查

▲臨床生化測(cè)試

之前的幾次臨床試驗(yàn)中，Irie 等人報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于 NMN 安全性的人體臨床研究，他們?cè)诮】的行灾羞M(jìn)行了 NMN（100 毫克、250 毫克和 500 毫克）的單次口服劑量研究，并證明了單次口服劑量的安全性高達(dá)500 毫克。在此次的研究中，即使在每天一次重復(fù)口服 1250 mg NMN 4 周后也沒(méi)有觀察到不良的身體影響，與單次口服劑量 500 mg 相比，這是一個(gè)高劑量。研究還評(píng)估了健康的男性和女性，研究結(jié)果表明，口服 NMN 對(duì)健康男性或女性的身體沒(méi)有任何不良影響。

在Irie 等人的報(bào)告中，注意到臨床實(shí)驗(yàn)室參考值內(nèi)總血清膽紅素水平顯著增加。入江等人的報(bào)告中，描述了在臨床實(shí)驗(yàn)室參考值范圍內(nèi)口服 NMN 時(shí)血糖和血氯化物的顯著降低，但此次研究沒(méi)有觀察到這些實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的任何顯著降低。眾所周知，血肌酐是腎功能的指標(biāo)，此前有研究表明，口服大劑量 NMN（1340 毫克/天）對(duì)比格犬的腎臟有輕微的副作用。然而，在 Irie 等人的報(bào)告中（500 毫克/天）和此次的研究（1250 毫克/天）中顯示，口服 NMN 的血肌酐水平?jīng)]有顯著增加。因此，研究認(rèn)為人類口服 NMN 對(duì)腎功能的不良影響較低。

此前還有實(shí)驗(yàn)證實(shí)了對(duì)超重或肥胖的絕經(jīng)后糖尿病前期婦女的補(bǔ)充NMN的安全性評(píng)估，沒(méi)有關(guān)于身體成分變化或嚴(yán)重事件的報(bào)告。同樣，此次對(duì)健康成年男性和女性的研究期間，亦沒(méi)有觀察到身體成分的任何變化或嚴(yán)重的不良事件。這表明 NMN 可以安全地口服給藥，而不會(huì)改變健康成人和肥胖和糖代謝疾病患者的身體成分。

長(zhǎng)期以來(lái)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 一直被認(rèn)為是主要能量產(chǎn)生途徑中各種氧化還原反應(yīng)的輔酶，NAD+ 被用作 NAD+ 依賴性脫乙酰酶/脫酰基酶、多聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 和分化簇 38 (CD38) 的沉默調(diào)節(jié)蛋白家族 (SIRT1-7) 的底物，后者催化合成和水解環(huán)狀 ADP-核糖 (cADPR)。因此，NAD+ 參與各種生命現(xiàn)象。

隨著有限組織或細(xì)胞的衰老，真核生物的 NAD+ 水平會(huì)降低，因此，防止細(xì)胞內(nèi) NAD +水平的降低，為了增加 NAD+ ，通常施用 NAD+ 生物合成物的前體（NMN 和 NR）來(lái)改善細(xì)胞內(nèi) NAD+ 水平。

四種不同的哺乳動(dòng)物 NAD+ 生物合成代謝途徑

1.L-色氨酸的途徑

2.煙酸（NA）的Preiss-Handler途徑

3.補(bǔ)救途徑，它從煙酰胺（NAM）開(kāi)始，通過(guò)兩步酶促反應(yīng)合成NAD+。NAM 轉(zhuǎn)換為 NMN。NMN 隨后在第二個(gè)酶促步驟中通過(guò)煙酰胺單核苷酸腺苷酸轉(zhuǎn)移酶( NMNAT) 生物合成為 NAD+

4.煙酰胺核苷 (NR) 的轉(zhuǎn)化途徑，即 NMN 的核苷形式，通過(guò)煙酰胺核苷激酶 (NRK1 和 NRK2) 轉(zhuǎn)化為 NMN，然后通過(guò) NMNAT 17生物合成 NAD+。

據(jù)報(bào)道，口服 NR 是一種類似于 NMN 的 NAD+ 生物合成中間體，可增加血液中的 NAD+ 水平。康澤等人還評(píng)估了人類口服 NR 的安全性，評(píng)估了健康超重成年男性和女性口服 NR 氯化物（100、300 和 1000 毫克）的動(dòng)力學(xué)、劑量依賴性和安全性，他們沒(méi)有報(bào)告任何嚴(yán)重的不良事件或面部潮紅。多勒魯普等人測(cè)試了肥胖胰島素抵抗男性在給予 2000 mg（1000 mg × 2/天）高劑量 NR 12 周后改善胰島素敏感性和其他代謝參數(shù)的安全性和潛力，以測(cè)試其改善胰島素的安全性和潛力敏感性和其他代謝參數(shù)。驗(yàn)證結(jié)果證實(shí)，補(bǔ)充 NR 沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件，并且血液檢查是標(biāo)準(zhǔn)的。與這些人體臨床研究的 NR 攝入量超過(guò) 1000 mg/天的結(jié)果相似，在此次日本的研究中 NMN 攝入量≥ 1000 mg/次亦未觀察到嚴(yán)重的不良事件。

煙酰胺 (NAM) 和煙酸 (NA) 已作為膳食補(bǔ)充劑在世界市場(chǎng)上銷售。然而，據(jù)報(bào)道，口服高劑量的 NAM 和 NA 對(duì)人類具有肝毒性，并且已顯示由于高 NA 攝入導(dǎo)致的血管擴(kuò)張性潮紅的不利影響。歐盟委員會(huì)和英國(guó)維生素和礦物質(zhì)專家確定的人類 NAM 和 NA 的最高耐受劑量分別為 900 毫克/天和 10 毫克/天。目前的結(jié)果表明，人類可以每日一次口服NMN（與 NAM 和 NA 相同的 NAD+ 前體） 1250 mg 長(zhǎng)達(dá) 4 周，而不會(huì)引起肝毒性和血管擴(kuò)張性潮紅，與 NAM 和 NA 相比，NMN具有更高的耐受上限。

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