衰老細(xì)胞已被證明具有較低的細(xì)胞 NAD +水平，并參與各種與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)展，包括與年齡相關(guān)的黃斑變性 (AMD)。

碘酸鈉 (NaIO? ) 主要用作氧化劑來建立干性 AMD 模型。以往的研究結(jié)果表明，NaIO 3在體內(nèi)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜組織衰老。然而，NaIO?的作用及其誘導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 衰老的機(jī)制仍然未知。近日，我國(guó)科學(xué)家在《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》上發(fā)表了研究成果，他們發(fā)現(xiàn)連續(xù)7天注射300mg/kg的NMN溶液，通過減輕DNA損傷和維持線粒體功能，有效延緩了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的衰老，減緩了視網(wǎng)膜因衰老導(dǎo)致的變性。

在這項(xiàng)研究中，RPE細(xì)胞衰老被證實(shí)可能由NaIO?誘導(dǎo)。結(jié)果表明，衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶（SA - β -gal-）陽性細(xì)胞和p16和p21的蛋白水平在NaIO?處理后增加。此外，衰老的 RPE 細(xì)胞經(jīng)歷了氧化應(yīng)激和 NAD +消耗，檢測(cè)到顯著的 DNA 損傷和線粒體功能障礙。抗氧化劑 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 只能在最小程度上緩解細(xì)胞衰老，而補(bǔ)充煙酰胺單核苷酸 (NMN) 通過減輕 DNA 損傷和維持線粒體功能可顯著改善 RPE 衰老。

NMN 的保護(hù)作用被證明依賴于不受干擾的 Sirt1 信號(hào)。此外，體內(nèi)NMN 處理降低了 RPE 衰老標(biāo)志物的表達(dá)和視網(wǎng)膜下炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。研究結(jié)果表明 NaIO? 誘導(dǎo)的 RPE 衰老獲得了 AMD 的幾個(gè)關(guān)鍵特性。更重要的是，NMN 可能通過恢復(fù)細(xì)胞和組織中的 NAD +水平來潛在地用于治療 RPE 衰老和衰老相關(guān)的前 AMD 變化。

年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 是導(dǎo)致老年人不可逆失明的主要原因之一。晚期 AMD 以兩種不同的形式存在：脈絡(luò)膜新生血管和地理萎縮。

AMD 是一種由內(nèi)源性和外源性危險(xiǎn)因素共同控制的多因素疾病。其中，衰老是最關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)因素，因?yàn)樗鼤?huì)給組織帶來額外的壓力。衰老生物體的標(biāo)志之一是衰老細(xì)胞的積累，衰老的特點(diǎn)是不可逆的細(xì)胞周期停滯。盡管衰老進(jìn)程顯示出對(duì)組織修復(fù)的潛在積極影響，但衰老細(xì)胞的過度積累會(huì)刺激局部炎癥，從而促進(jìn)多種與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)生和發(fā)展，例如 AMD。

視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 是神經(jīng)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜區(qū)域之間的單層細(xì)胞屏障。這些器官的穩(wěn)態(tài)取決于 RPE 的生理功能。AMD 影響外層視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜；因此，RPE 在 AMD 的發(fā)生中起重要作用。隨著衰老，RPE 細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷端粒侵蝕、氧化產(chǎn)物的積累和顯著的 DNA 損傷 ，因?yàn)樗羞@些因素都會(huì)導(dǎo)致 RPE 衰老。越來越多的證據(jù)表明，衰老的 RPE 細(xì)胞可以在人類 AMD 供體眼睛上積累。因此，靶向 RPE 細(xì)胞的細(xì)胞衰老可能對(duì)緩解 AMD 的進(jìn)展具有有益作用。

碘酸鈉 (NaIO? ) 是一種廣泛用于研究干性 AMD 發(fā)病機(jī)制的化合物，因?yàn)樗詣┝亢蜁r(shí)間依賴性方式引起視網(wǎng)膜變性。多項(xiàng)研究調(diào)查了 NaIO? 引起的氧化毒性和細(xì)胞死亡。然而，與年齡有關(guān)的疾病的一個(gè)重要特征是組織不斷受到長(zhǎng)期和低強(qiáng)度的刺激。因此，確定NaIO?的非致死作用具有重要意義。此前有研究說低劑量的 NaIO?通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致視網(wǎng)膜衰老。然而，NaIO?的作用在誘導(dǎo) RPE 衰老方面尚未闡明因此脂肪。

NAD +是參與能量代謝的最重要的輔酶之一，因?yàn)樗黔h(huán)狀 ADP-核糖水解酶 (CD38)、多聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 和去乙?；傅牡孜?。NAD +含量隨著各種組織的衰老而降低，包括視網(wǎng)膜和 RPE 。

最近，據(jù)報(bào)道，各種視網(wǎng)膜疾病模型也表現(xiàn)出視網(wǎng)膜 NAD +水平的早期下降。雖然 NAD +的直接給藥很困難，但 NDA +的前體更穩(wěn)定并且可以更容易地給藥。以前的研究表明，補(bǔ)充 NAD +煙酰胺單核苷酸 (NMN) 等前體物質(zhì)可能會(huì)減輕幾種與年齡有關(guān)的疾病。然而，到目前為止，NMN 的參與程度以及 NMN 減少 RPE 衰老的機(jī)制尚未闡明。

此次研究建立了一個(gè)衰老模型，該模型獲得了 AMD 的幾個(gè)特征。此外研究結(jié)果表明，RPE 衰老主要由線粒體功能障礙介導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充 NMN 補(bǔ)充了 RPE 細(xì)胞中的 NAD +水平并改善了 RPE 衰老和與衰老相關(guān)的視網(wǎng)膜炎癥，證明了 NMN 發(fā)揮其保護(hù)作用需要不受干擾的 Sirt1 信號(hào)。

為了證明補(bǔ)充 NAD +可以改善細(xì)胞衰老，研究人員在 NaIO?處理前用不同濃度的 NMN 處理 ARPE-19 細(xì)胞 24 小時(shí)。結(jié)果表明，補(bǔ)充 800 和 1000? μM NMN 充分恢復(fù)了細(xì)胞 NAD +水平。

研究證實(shí)了NMN 治療可以增加 AMD 供體 RPE 中 ATP 的產(chǎn)生，而且證明 NMN 治療消除了衰老的 RPE 細(xì)胞，緩解了 RPE 的形態(tài)異常，并減輕了視網(wǎng)膜下炎癥。這表明補(bǔ)充 NMN 可能是 AMD 前變化的潛在治療策略。

本研究表明，NMN 治療可以改善由 NaIO?暴露引起的細(xì)胞衰老和視網(wǎng)膜炎癥。這種保護(hù)作用是在補(bǔ)充 NAD +后執(zhí)行的，它增強(qiáng)了線粒體功能，減少了 DNA 損傷，并抑制了 AMPK 和 Akt/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)的激活。NMN 治療還維持了體內(nèi)RPE 的六邊形結(jié)構(gòu)并減少了與衰老相關(guān)的視網(wǎng)膜炎癥。

此外，NMN 需要不受干擾的 Sirt1 活性才能發(fā)揮其抗衰老作用。總體而言，此次研究結(jié)果為 AMD 的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解，并從細(xì)胞和組織學(xué)衰老的角度為 AMD 提供了潛在的治療策略。

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